Klinisch onderzoek

met cel- en gentherapieproducten

Bij het introduceren van een nieuwe behandeling of therapie in ons zorgstelsel staan effectiviteit en veiligheid voorop. Deze twee factoren worden uitgebreid getest in klinisch onderzoek. Om verschillende redenen worden klinische onderzoeken naar cel- en gentherapieën met extra zorgvuldigheid behandeld. Er is bij deze therapieën vaak sprake van aanpassingen aan de genetische code van cellen. 

Hierdoor worden deze behandelingen bestempeld als geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen bevatten, wat vraagt om een extra milieuveiligheidstoets door het ministerie van Infrastructuur & Waterstaat. Daarnaast hebben cel- en gentherapieën vaak een levenslange impact op de patiënt. Het stopzetten van een behandeling kan de invloed ervan dus niet omkeren. Hierom is een extra zorgvuldigheidsstap ingebouwd bij de CCMO, de toetsingscommissie die over mensgebonden onderzoek gaat. Bovenop de standaard beoordelingstermijn voor geneesmiddelenonderzoek van 60 dagen, komt een extra termijn van 30 dagen (CCMO).

Dat klinisch onderzoek in Nederland aan strenge regels moet voldoen, is goed.

Cel- en gentherapieën zijn ingrijpende behandelingen en zorgvuldigheid is daar op zijn plaats. Zeker omdat onzorgvuldigheid kan leiden tot wantrouwen, terwijl vertrouwen in klinisch onderzoek een centrale waarde is. Om een koploperspositie in klinisch onderzoek te verwerven, is het belangrijk dat Nederland geen extra eisen stelt of langere tijdslijnen hanteert dan omliggende of vergelijkbare landen. Partners in de zorg zien de mogelijkheid om het huidige proces soepeler te laten verlopen, zonder de veiligheid van patiënten in het geding te brengen. Dit hoofdstuk gaat over de vraag: Hoe kan Nederland ook in klinisch onderzoek naar cel- en gentherapie op kop lopen?

Milieuwetgeving op de goede weg

De milieuwetgeving voor medische toepassing van genetisch gemodificeerde organismen (ggo’s) was de afgelopen jaren vaak onderwerp van discussie. Volgens partners in de zorg moet er realistisch gekeken worden naar de milieurisico’s van deze klinische onderzoeken. Over het algemeen blijven cel- en gentherapeutische producten (zoals vectoren, cellen en weefsels) maar een paar uur stabiel. Op basis van veel onderzoek weten we inmiddels dat als die in de natuur terechtkomen, er geen sprake is van verspreiding van het genetisch gemodificeerde materiaal. Dit zijn dus oneigenlijke risico’s, en de maatregelen om die te voorkomen zouden efficiënter ingericht, versoepeld of zelfs afgeschaft moeten worden.


Daarnaast worden cel- en gentherapieën vaak als een uniforme groep beschouwd. Een virale vector waarmee door directe toediening genetisch materiaal wordt ingebouwd, is echter wel degelijk anders dan een CAR-T behandeling waarbij gebruik wordt gemaakt van gemodificeerde cellen die buiten het lichaam worden aangepast. Het is daarom logisch dat de manier waarop we de veiligheid en risico’s van cel- en gentherapieën beoordelen verschillen, maar dat is nu vaak niet het geval.


Tegelijkertijd zijn de milieurisico’s veelal verbonden aan de specifieke technologie die ten grondslag ligt aan het product. Daar werd nog onvoldoende rekening mee gehouden waardoor bijvoorbeeld klinisch onderzoek met een al geregistreerde GGO een nieuwe milieuvergunning vereist.

Tegelijkertijd zijn de milieurisico’s veelal verbonden aan de specifieke technologie die ten grondslag ligt aan het product.

Het ministerie van I&W en het RIVM hebben deze signalen opgepakt en werken samen met veldpartijen al langer aan verbeteringen aan de milieuwetgeving voor klinisch onderzoek naar cel- en gentherapieën. Het RIVM heeft in januari 2020 een Verbeterplan Gentherapie gepresenteerd, waar veel initiatieven in staan om de vergunningsaanvragen efficiënter te laten verlopen. Toen dit jaar bleek dat klinisch onderzoeken naar een mogelijk vaccin tegen SARS-CoV-2 niet in Nederland plaats zouden vinden, o.a. vanwege de strenge milieuwetgeving, kwam hier een versnelling in. In juli 2020 meldde de minister van I&W dat alle maatregelen in dit verbeterplan nagenoeg gereed zijn en gecontinueerd zullen worden. Zo wordt de wettelijke termijn van maximaal 120 dagen voor het doorlopen van een nieuwe milieuvergunning inmiddels niet meer overschreden. 


Een belangrijk onderdeel van dit verbeterplan van het RIVM draait om de milieurisicobeoordeling (MRB). Bij de vergunningsaanvraag voor een cel- of gentherapie is een MRB nodig, maar het toepassen van aparte MRBs op geneesmiddelen die op basis van soortgelijke principes werken, is overbodig. Door zoveel mogelijk gebruik te maken van generieke MRBs, kunnen vergunningsaanvragen nu vereenvoudigd en binnen 28 dagen worden afgehandeld. Zo is een langere MRB-procedure alleen nog nodig bij volledig nieuwe therapieën. Voor CAR-T behandelingen en virale vectoren op basis van adenogeassocieerde virussen (of lentivirussen) gaat dit nog verder. De creatie van een brede vergunning voor introductie in het milieu (IM) voor deze toepassingen vermindert het totaal aantal IM-vergunningen met 50-70%. Daarnaast is hierin opgenomen dat het doorlopen van de vergunningsprocedure niet langer dan de wettelijke 120 dagen in beslag mag nemen. Deze termijn werd voorheen vaak overschreden. Vanuit het werkveld worden deze verbeteringen toegejuicht. Versnelling en het verminderen van de administratieve last rondom milieuvergunningen zijn belangrijke stappen vooruit.

Nam libero tempore, cum soluta nobis est eligendi optio.

Nam libero tempore, cum soluta nobis est eligendi optio.

Patiënten in beeld

Wanneer een klinisch onderzoek uitgevoerd mag worden, is het zaak dat er genoeg patiënten aangetrokken kunnen worden voor dit onderzoek. Of patiëntpopulaties voldoende in beeld zijn, speelt op voorhand al mee bij de keuze voor de locatie van een klinisch onderzoek. Het blijkt soms moeilijk om patiënten te vinden in Nederland, met name voor zeldzame ziekten. Dat heeft te maken met de schaal van ons land. 


Met acht universitaire centra is er echter wel degelijk slagkracht, alleen kunnen deze krachten beter worden gebundeld. Dat was eerst problematisch, omdat ieder centrum individueel door een vergunningsaanvraag heen moest. Maar sinds dit jaar kan de afhandeling van vergunningsaanvragen voor studies in meerdere centra gelijktijdig worden doorlopen. Dit betekent dat betrokken uitvoerende centra bij een studie in bijvoorbeeld Utrecht en Leiden niet meer apart van elkaar een vergunning hoeven aan te vragen. Dit haalt barrières weg voor samenwerking tussen Nederlandse centra op het gebied van klinisch onderzoek naar cel- en gentherapie.

Een blik buiten nederland

De stappen die gezet zijn, met name op het gebied van milieuwetgeving, betekenen echte verbeteringen voor klinische onderzoeken naar cel- en gentherapie in Nederland. De inzet hiervoor is lovenswaardig. Het werkveld ziet alsnog verbetermogelijkheden in vergelijking tot de ons omringende landen. Vanuit de industrie wordt daarnaast ervaren dat de houding tegenover cel- en gentherapieën in Europa wat conservatiever is dan in de rest van de wereld. Er wordt geconcludeerd dat we dit niet alleen in Nederland, maar ook in Europa moeten aanpakken.

Kennisuitwisseling als sleutel

Het belangrijkste handelingsperspectief dat naar voren kwam in het werkveld is betere kennisuitwisseling. In het Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie is bijvoorbeeld de kennis over ontwikkelingen in de zorg voor kinderkanker heel gecentraliseerd aanwezig. Als de situatie erom vraagt om Nederlandse klinische onderzoeken naar cel- en gentherapieën te spreiden over meerdere centra, is een gedegen structuur nodig om die kennis met andere ziekenhuizen te delen.

Stakeholders weten elkaar echter nog te weinig te vinden in het gehele proces rondom klinisch onderzoek met cel- en gentherapie. Academische centra zijn nu bijvoorbeeld veel tijd kwijt aan vergunningsaanvragen en worden in hun ogen soms onevenredig belast met taken en verantwoordelijkheden om een studie op te zetten en uit te voeren. Farmaceutische bedrijven zijn vaak beter geëquipeerd om deze administratieve handelingen uit te voeren, maar zij blijken vaak minder bekend met het Nederlandse toetsingssysteem. Door te veel open vragen bij de CCMO aan te leveren, duurt het proces langer dan nodig. Een ander voorbeeld waaruit blijkt dat kennisuitwisseling beter kan, is dat het nog niet breed bekend is dat een aanvraag al ingediend kan worden voordat er een specifieke indicatie in beeld is. 


Meer en betere kennisuitwisseling biedt een op het oog eenvoudige oplossing om de processen rondom klinisch onderzoek te versnellen. Het Loket Gentherapie, dat zich richt op informatievoorziening voor onderzoekers en andere professionals betrokken bij klinisch onderzoek, is een stap in de goede richting. Toch ervaren betrokkenen uit verschillende hoeken van het werkveld dat het Loket zou kunnen verbeteren door meer te differentiëren op het vlak van de verschillende fases in het klinische onderzoek. Daarnaast komt uit het stakeholderveld naar voren dat er behoefte is aan een breder platform naast dit loket vanuit de rijksoverheid. Dit platform zou gedragen moeten worden door de betrokken stakeholders en vult het loket aan door kennisuitwisseling, overleg en besluitvorming centraal te stellen door middel van direct contact tussen alle stakeholders.


De belangrijkste punten over klinisch onderzoek op een rij:

Er is veel vooruitgang geboekt op het gebied van de procedures rondom milieuvergunning.

Medische centra kunnen hun krachten bundelen bij het in beeld krijgen van patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan klinisch onderzoek.

Een centraal kennisplatform zou de samenwerking tussen alle stakeholders verder verbeteren.

4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6303196/